Use of acetylsalicylic acid, metformin and statins and prostate cancer: Impact on the pathological characteristics and risk of biochemical recurrence

Resumo

O carcinoma da próstata constitui a neoplasia maligna mais frequente no sexo masculino e a segunda causa de mortalidade por cancro nos homens do mundo ocidental. Estima-se que uma percentagem superior a 40% dos indivíduos diagnosticados com este tumor desenvolva doença metastática; apesar de na maioria dos doentes se verificar uma resposta inicial favorável à castração médica ou cirúrgica, a progressão para um estado de resistência à castração é universal. Durante a última década foram identificados novos alvos terapêuticos para o carcinoma da próstata metastático resistente à castração (CPMRC), o que suscitou o desenvolvimento de múltiplos fármacos. Em 2010, a “Food and Drug Administration ” (FDA) aprovou a utilização do sipuleucel-T e do cabazitaxel, em 2011 da abiraterona e, em 2012 da enzalutamida para o tratamento do CPMRC. O denosumab e a alfaradina foram aprovados para a prevenção de complicações relacionadas com o esqueleto em doentes com metastização óssea, surgindo como alternativas ao ácido zoledrónico. Com este artigo, os autores pretendem realizar uma revisão sistemática das últimas evidências clínicas e novas abordagens ao CPMRC.

© 2014 Associação Portuguesa de Urologia. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados.

Abstract

Prostate cancer is the most common noncutaneous malignancy in males and the second cause of cancer related mortality amongst men in the Western World. It is estimated that up to 40% of individuals diagnosed with this tumor will develop metastatic disease. Although there is a favorable initial response to medical or surgical castration, progression to a castration-resistance state is universal. Over the last decade new therapeutic targets for CRPC were identified, which raised the development of multiple new drugs. In 2010, the “Food and Drug Administration “ (FDA) approved the use of sipuleucel-T and cabazitaxel, in 2011 and 2012 abiraterone and enzalutamide respectively, were introduced for the treatment of metastatic CRPC. Denosumab and alpharadin were also approved for the prevention of skeleton related events in patients with bone metastasis, providing an alternative to zoledronic acid. With this article, the authors intend to conduct a systematic review of the latest clinical evidence and new approaches to CRPC

© 2014 Associação Portuguesa de Urologia. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Palavras-Chave

Carcinoma da próstata ; Resistência à ; castração ; Receptor androgénios ; Sipuleucel-T ; Acetato de abiraterona ; Ezanlutamida ; Cabazitaxel ; Denosumab ; Alfaradina

Keywords

Prostate cancer ; Castration-resistant ; Androgen receptor ; Sipuleucel-T ; Abiraterona ; Enzalutamide ; Cabazitaxel ; Denosumab ; Alpharadin

Introdução

O cancro da próstata é o tumor maligno mais frequente e a segunda causa de morte por cancro (antecedido apenas pela neoplasia maligna do pulmão) nos homens do mundo ocidental¹ . Estima-se que em Portugal a incidência desta patologia ascenda aos 4000 casos/ano, sendo atribuídas cerca de 1800 mortes a este tumor.

Através da deteção precoce e do desenvolvimento de terapêuticas locais cada vez mais sistematizadas é possível curar muitos homens com esta doença² . Contudo, para aqueles diagnosticados com doença metastática ou que a desenvolvem posteriormente, as opções terapêuticas permanecem limitadas.

Desde há vários anos até esta data que a terapia por privação de androgénios (ADT) tem sido aceite como o tratamento standard para o carcinoma da próstata metastatizado; no entanto, apesar de se observar uma resposta inicial favorável, esta é habitualmente de curta duração. As células malignas tornam-se resistentes à terapêutica hormonal (castração) após 12-18 meses do seu início ³ .

Tradicionalmente, o tumor da próstata que desenvolvia resistência à terapia hormonal designava-se por hormonorefratário (CPHR) ou independente de androgénios. Mais recentemente, dada a descoberta que esta neoplasia tem a capacidade de responder a tratamentos hormonais de segunda linha (devido à sinalização contínua pelo receptor de androgénios) a designação carcinoma da próstata resistente à castração (CPRC) foi amplamente aceite pela comunidade científica.

Até ao início da ultima década, o carcinoma da próstata metastático resistente à castração (CPMRC) era considerado refratário à quimioterapia e o tratamento resumia-se à paliação. Numa revisão de 26 ensaios (fase II) publicada entre 1987-1991, o tratamento com um único agente quimioterápico foi associado a baixas taxas de resposta clínica (8,7%)⁴ . No final da década de 90, um estudo controlado e randomizado demonstrou que o uso de mitoxantrona com baixas doses de prednisona conferia melhoria significativa na qualidade de vida, em relação ao uso de prednisona per si⁵ . Pouco tempo depois, um segundo estudo que avaliou a resposta à utilização de hidrocortisona isolada ou associada à mitoxantrona, estabeleceu o benefício na qualidade de vida como objetivo clínico válido em ensaios clínicos⁶ . Apesar de não se observarem resultados na sobrevida global, a utilização de mitoxantrona com baixas doses de prednisona tornou-se o padrão no tratamento destes doentes.

Cinco anos mais tarde, 2 grandes ensaios randomizados de fase III alteraram o paradigma da abordagem ao CP metastático. Os estudos SWOG 9916 (avaliação estramustina/docetaxel vs mitoxantrona/prednisona) e TAX 327 (investigação docetaxel/prednisona vs mitoxantrona/prednisona) demonstraram um benefício significativo de 2 meses na sobrevida global para os doentes tratados com docetaxel^{7.  ;  8.} . A sobrevida global média associada ao uso de docetaxel de 3 em 3 semanas foi significativamente maior que aquela associada ao uso de mitoxantrona; estes resultados estabeleceram a utilização de docetaxel como norma terapêutica do carcinoma da próstata metastizado. A análise de endpoints secundários revelou ainda que os doentes que recebiam docetaxel apresentavam melhor controlo da dor e qualidade de vida superior, bem como níveis mais baixos de PSA, em relação aos tratados com mitoxantrona ⁸ .

Desde o estabelecimento do docetaxel como quimioterapia de primeira linha que se equacionam ensaios em 3 diferentes contextos - desenvolvimento de agentes para uso prévio ao docetaxel, fármacos para uso concomitante e opções terapêuticas de 2^a linha para aqueles que progridem apesar do docetaxel. Novos agentes com atividade promissora e perfis de toxicidade favoráveis têm sido desenvolvidos e clinicamente investigados nos campos da terapêutica hormonal, citotóxica, alvo e imune⁹ .

Em 2010, a FDA aprovou a utilização de dois novos agentes para o tratamento do CPRC - Sipuleucel-T¹⁰ e cabazitaxel¹¹ . Em abril de 2011 foi aprovado o acetato de abiraterona e em 2012 a utilização da enzalutamida (MDV3100). Tendo como base estes novos desenvolvimentos, a terapêutica do CP sofreu uma evolução significativa. As guidelines para o carcinoma da próstata da “National Comprehensive Cancer Network” contemplam o uso do Sipuleucel-T e do Cabazitaxel como recomendação nível 1 ¹² .

Estamos a assistir a uma mudança no paradigma do tratamento do CPRC, pelo que este artigo se compromete a discutir as correntes abordagens e futuras opções no tratamento de 2^a linha desta doença.

Paradigma actual - Agentes recentemente aprovados

Sipuleucel-T

O sipuleucel-T é uma vacina celular autóloga, desenhada de forma a estimular uma resposta imune contra o CPRC. É criada através da recolha de células mononucleares autólogas do sangue periférico, apresentadas ex vivo a antigénios recombinantes do tumor da próstata e posteriormente reintroduzidas no doente.

Dois estudos de fase III (D9901 e D99902A) demonstraram uma tendência no aumento da sobrevida com a utilização desta vacina; não obstante, nenhum dos estudos demonstrou melhoria no tempo de progressão da doença^{13.  ;  14.} .

Na fase III do estudo IMPACT, a sobrevida global média observada com o sipuleucel-T foi 4,1 meses superior ao placebo (25,8 vs 21,7 meses), com uma redução de 22% do risco relativo de morte (p = 0,03)¹⁰ . A amostra visava doentes “chemotherapy-naive”. Nos EUA o sipuleucel-T foi aprovado para o tratamento de homens com CPRC metastático assintomáticos ou minimamente sintomáticos, sem evidência de metastização visceral, um bom performance status (ECOG 0 ou 1) e esperança média de vida de pelo menos 6 meses.

A sequência óptima de opções terapêuticas que permitam melhorar a sobrevida (sipuleucel-T seguido de quimioterapia ou quimioterapia seguida de sipuleucel-T) ainda não foi determinada. O elevado custo económico e a complexidade clínica associados ao uso desta vacina parecem limitar a sua utilização.

Quimioterapia de 2^a linha - após docetaxel

Para os doentes com CPRC metastático o docetaxel é o tratamento padrão de primeira linha. Apesar do benefício na sobrevida já demonstrado, a progressão da doença é inevitável e requer medidas adicionais. O retratamento com docetaxel (docetaxel “rechallenge”) pode ser considerado em doentes que não mostraram evidência definitiva de progressão no tratamento prévio, no entanto os dados são limitados.

Casuísticas europeias sugerem que até 80% dos doentes com doença resistente ao docetaxel recebem quimioterapia de 2^a linha¹⁵ .

Foram propostos diversos esquemas de tratamento de 2^a linha, nomeadamente com mitoxantrona, estramustina e outros citotóxicos que, no entanto, devido à ausência de benefício na sobrevida global e ao aparecimento de novos fármacos viram o seu papel diminuído no tratamento do CPRC metastático.

Cabazitaxel

O cabazitaxel é um taxano semissintético desenvolvido para ultrapassar a resistência ao docetaxel¹⁶ . Estudos pré-clínicos mostraram que este agente tem uma atividade antitumoral igual ou superior ao docetaxel, inclusivamente em células resistentes ao último¹⁷ . No estudo TROPIC, que comparou o cabazitaxel à mitoxantrona em doentes com CPRC em progressão após tratamento com docetaxel, o cabazitaxel foi associado a uma redução de 30% no risco de morte, prolongando a sobrevida de 12,7 para 15,1 meses (Hazard Ratio (HR) = 0,70, p < 0,0001)¹⁸ . A sobrevida livre de doença de 2,8 versus 1,4 meses, a resposta tumoral (14,4% vs 4,4%, p = 0,0005), a resposta do PSA (39,2% vs 17,8%, p = 0,0002) foram outcomes secundários do estudo que favoreceram a utilização do cabazitaxel.

Até à data, e em comparação com a mitoxantrona, o cabazitaxel é o único agente citotóxico associado a vantagem significativa na sobrevida no tratamento de doentes com CPRC metastático que progrediram após terapêutica com docetaxel. Estão a decorrer diversos estudos no sentido de avaliar a eficácia e segurança do cabazitaxel como agente quimioterápico de 1^a linha¹⁹ .

Acetato de abiraterona

A sinalização através do receptor de androgénios permanece crucial para tumores da próstata que progridem apesar da terapêutica com privação de androgénios. Após a castração médica ou cirúrgica, locais extragonadais como as suprarrenais mantém a produção persistente de baixos níveis de androgénios. Alguns tumores adquirem a capacidade de converter os esteroides adrenais em androgénios, contribuindo desta forma para a manutenção de níveis suficientes à ativação do receptor de androgénios. A inibição da produção persistente de androgénios e da sinalização mediada pelo seu receptor constituem estratégias terapêuticas de relevo na abordagem do CPRC metastático²⁰ .

O acetato de abiraterona (AA) é um inibidor seletivo da biossíntese androgénica que bloqueia de forma potente o citocromo P450 c17 (CYP17) e, desta forma, inibe a conversão do colesterol em testosterona e dihidrotestosterona (DHT). Por inibir a via bioquímica do colesterol e para prevenir a insuficiência suprarrenal, o AA deve sempre ser administrado com prednisona. A eficácia da abiraterona foi amplamente demonstrada no estudo COU-AA-301, cuja amostra consistia numa população de 1200 indivíduos previamente tratados e que foram selecionados aleatoriamente em dois grupos - acetato de abiraterona e prednisona vs placebo e prednisona. No grupo que recebeu abiraterona verificou-se um benefício na sobrevida global de 14,8 meses vs 10,9 meses (HR = 0,65, p < 0,001), o que provou a sua eficácia na abordagem do doente pós docetaxel²¹ .

Os resultados promissores relativos a este fármaco traduzem-se não apenas na sua utilização em doentes previamente sujeitos a quimioterapia (indicação já estabelecida), como também em esquemas pré quimioterápicos. No ensaio COU-AA-302, 1088 homens assintomáticos ou minimamente sintomáticos não sujeitos a quimioterapia foram randomizados em dois grupos - abiraterona e prednisona vs placebo e prednisona. Neste estudo verificou-se uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) entre os dois grupos: 8,3 meses para o grupo placebo vs 16,5 meses para o braço tratado com abiraterona (p < 0,001, HR = 0,53). De forma semelhante foram observados resultados favoráveis na sobrevida global e nos endpoints secundários (tempo até uso de opiáceos, progressão do PSA e qualidade de vida) ²² . Devido a estas conclusões relativas ao AA, o seu uso nos doentes “quimio naive ” já foi aprovado pela FDA.

Enzalutamida

Previamente conhecida como MDV3100, a enzalutamida é um novo antagonista do receptor de androgénios, que demonstrou, em estudos pré-clínicos, ser capaz de bloquear a ligação da testosterona ao receptor de androgénios, impedir o movimento deste receptor para o núcleo das células prostáticas neoplásicas e inibir a sua ligação ao ADN²³ . Num ensaio multicêntrico fase I/II foi descrita atividade antitumoral para qualquer dose administrada, inclusive reduções de 50% no PSA em 56% dos doentes²⁴ .

Um ensaio de fase III (AFFIRM) foi concebido para comparar a eficácia e segurança da enzalutamida versus placebo em 1200 doentes com CPRC metastizado previamente sujeitos a quimioterapia com docetaxel. Este estudo foi interrompido precocemente, quando se verificou um benefício significativo na sobrevida global no braço enzalutamida: 18,4 versus 13,6 (placebo) (p < 0,001, HR = 0,63). O estudo PREVAIL está a avaliar a utilidade deste agente em doentes com CPRC metastático não sujeitos a quimioterapia²⁵ .

Denosumab

A metastização óssea (que ocorre em cerca de 80% dos doentes com CPRC) constitui uma importante carga nos homens com neoplasia da próstata avançada, sendo causa de dor significativa. A osteoporose relacionada com o tratamento (a privação androgénica é fator de risco amplamente reconhecido para osteoporose) está também associada ao aumento do risco de fraturas e compressão medular. A utilização de bifosfonatos demonstrou benefício na melhoria da densidade óssea em homens submetidos a ADT, sendo o ácido zoledrónico o tratamento standard das complicações ósseas relacionadas com o carcinoma da próstata ²⁶ .

O ligante do receptor ativador do fator nuclear k-B (RANKL) é um mediador chave na formação, ativação, função e vida dos osteoclastos. Fisiologicamente, os seus efeitos são contrabalançados pelo receptor da osteoprotegerina (OPG). O denosumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano, que possui alta especificidade e afinidade pelo RANKL. Atua mimetizando os efeitos da OPG, ligando-se ao RANKL, diminuindo desta forma a formação e ação dos osteoclastos²⁶ .

A eficácia do denosumab na prevenção da perda óssea e fraturas induzidas pela terapêutica antiandrogénica no carcinoma da próstata não metastático²⁷ , bem como nos eventos ósseos em homens com doença metastizada²⁸ , foi investigada em dois estudos fase III, verificando-se em ambos os grupos aumento da densidade óssea, aumento do tempo médio para o primeiro evento ósseo e diminuição do risco de fraturas. As suas principais vantagens são: via de administração subcutânea e ausência de toxicidade renal.

Alfaradina

O cloreto de rádio-223 (²²³ RACl₂ ) é um agente emissor de partículas α de alta energia (1° da sua classe) que tem como alvo as metástases ósseas. Um estudo randomizado, multinacional, duplamente cego, de fase III (ALSYMPCA) procedeu à comparação entre o ²²³ RACl₂ e o placebo em 922 doentes com CPRC com metastização óssea²⁹ , tendo como objetivo primário a sobrevida global. O resultado favoreceu o braço ²²³ RACl₂ (14 meses versus 11,2 meses), sendo os objectivos secundários também significativos. Tendo por base os resultados desta investigação, este agente tem sido alvo de estudo para aprovação pela FDA.

Outros agentes promissores

Cabozantinib

O cabozantinib é um inibidor da tirosina cinase que demonstrou ser capaz de inibir factores de crescimento como o VEGFR2, MET, FLT3, AXL, KIT e RET, causando desta forma uma diminuição da angiogénese, da invasão celular, crescimento tumoral e metastização³⁰ . Demonstrou resultados clínicos positivos num ensaio clínico de fase II onde foram estudados 171 doentes com CPRC, no qual 72% da amostra revelou regressão das lesões de tecidos moles³¹ .

Conclusão

Com a introdução destes novos agentes farmacológicos, o tratamento do CPRC metastizado está a sofrer uma alteração importante. Perante a panóplia de novos agentes disponíveis para o tratamento do CPRC e, na ausência de dados suficientes para guiar a sequência farmacológica mais apropriada, há questões que permanecem por esclarecer. Para que doentes, em que altura e em que ordem devem estas novas armas ser utilizadas? A maioria das decisões terapêuticas tem por base premissas práticas, nomeadamente a preferência do doente, o estado funcional e a presença de comorbilidades, bem como fatores de ordem económica. Por exemplo: doentes com CP metastático “chemoterapy-naive” e com taxas de progressão lentas são considerados ideais para tratamento com sipuleucel-T. Tendo em conta a mesma linha de pensamento, o uso de cabazitaxel ou abiraterona/enzalutamida após QT com docetaxel pode ser influenciado pela duração do controlo obtido com tratamentos hormonais prévios, exposição prévia ao cetoconazol, entre outros. Em última instância, a maioria dos doentes acabará por ser exposta a múltiplos agentes, enquanto não estiverem disponíveis guidelines que estabeleçam a melhor abordagem terapêutica.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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